組織工程類醫療產品分類界定指導原則（征求意見稿）

一、目的

為指導組織工程類醫療產品的管理屬性和管理類別判定，根據《醫療器械監督管理條例》《醫療器械分類規則》《醫療器械分類目錄》《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》等制定本指導原則。

二、范圍

本原則中的組織工程類醫療產品是指，采用組織工程技術和工藝制備，將具有生物活性的細胞（或細胞因子）黏附于支架材料上形成復合物，再植入人體組織或器官病變部位，以修復、改善、再生人體組織或器官結構與功能的醫用產品，通常由支架材料、具有生物活性的細胞因子或（和）細胞組成。上述支架材料、復合物均適用于本指導原則。傳統的組織和器官移植以及體細胞及基因治療產品不適用于本指導原則。

此外，用于制備組織工程類醫療產品的有關器具適用于本指導原則。

三、管理屬性和醫療器械管理類別判定的基本原則

組織工程類醫療產品的管理屬性應當依據產品預期用途、作用機制等綜合判定。

（一）如產品不符合《醫療器械監督管理條例》中醫療器械的定義，則不作醫療器械管理。

（二）如產品具有醫療器械用途，同時含有發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分時，則按照藥械組合產品管理。通常根據產品的首要作用方式判定為以藥品作用為主或以醫療器械作用為主的藥械組合產品。

（三）如符合《醫療器械監督管理條例》中醫療器械的定義，且不含發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分時，則按照醫療器械管理。按照醫療器械管理的組織工程類醫療器械產品，應當依據產品的材料特性、結構特征、預期用途、使用形式等綜合判定產品的管理類別，相應的分類編碼應當根據產品的預期用途，參照《醫療器械分類目錄》予以確定。

四、具體類型組織工程類醫療產品的判定

（一）僅作為支架的組織工程類醫療產品

該類型產品僅由組織工程支架材料（如脫細胞真皮基質、脫細胞肌腱和/或韌帶、脫細胞骨、脫細胞軟骨或脫細胞半月板等）組成，不含具有生物活性的細胞因子和細胞。

1. 管理屬性判定

（1）如產品僅具有支架的醫療器械用途，且不含發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分，則按照醫療器械管理；

（2）如產品既具有支架的醫療器械用途，又含有發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分（如凝血酶等），則按照藥械組合產品管理。通常根據產品的首要作用方式判定為以藥品作用為主或以醫療器械作用為主的藥械組合產品。

2. 醫療器械管理類別判定

如產品僅發揮支架的醫療器械用途，且不含發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分，則原則上按照第三類醫療器械管理。具體類型如下（但不限于）：

（1）通常由異種或同種異體皮膚組織經處理后制成，用于皮膚（包括真皮層）缺損創面的修復，引導患者皮膚組織修復和再生的脫細胞皮膚或脫細胞真皮基質；

（2）用于皮膚、真皮、關節軟骨、肩袖修復和再生的膠原蛋白支架材料；

（3）通常由異種或同種異體的神經或肌腱組織經處理后獲得的細胞外基質制成，或者由人工合成高分子材料、天然高分子材料制成，用于修復各種原因所致外傷性神經缺損的神經修復材料。

（4）通常由異種或同種異體的骨組織（包括松質骨或/和皮質骨）、半月板組織、肌腱組織經處理后獲得的支架材料制成，或者由人工合成高分子材料、天然高分子材料制成，用于修復各種原因所致骨、軟骨、半月板、韌帶和肌腱缺損的修復重建材料。

（二）含細胞因子的組織工程類醫療產品

該類型產品由組織工程支架材料（如脫細胞真皮基質、脫細胞肌腱和/或韌帶、脫細胞骨、脫細胞軟骨或脫細胞半月板等）和細胞因子（如骨形態發生蛋白質-2等）組成，不含具有生物活性的細胞，則按照藥械組合產品管理。根據產品中是否還含有其他發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分，作如下判定：

（1）如產品除細胞因子外不含其他發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分，則按照以醫療器械作用為主的藥械組合產品管理，如：用于骨缺損、骨不連、軟骨缺損、韌帶斷裂、肌腱斷裂、半月板缺失等的填充修復，以及脊柱融合、關節融合及矯形植骨修復的含重組人骨形態發生蛋白質的骨修復材料；未添加具有生物活性的細胞因子和細胞，但是由于制備工藝無法完全將原有細胞因子去除的支架類組織工程產品。

（2）如產品除細胞因子外還含有其他發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分（如凝血酶等），則按照藥械組合產品管理。通常根據產品的首要作用方式判定為以藥品作用為主或以醫療器械作用為主的藥械組合產品。

（三）含細胞的組織工程類醫療產品

該類型產品由組織工程支架材料（如脫細胞真皮基質、脫細胞肌腱和/或韌帶、脫細胞骨、脫細胞軟骨或脫細胞半月板等）和具有生物活性的細胞組成，可形成或尚未形成人體組織或器官（如皮膚、骨、軟骨、半月板、肌腱、韌帶和神經等），可含或不含細胞因子（如骨形態發生蛋白質-2等），也可含或不含其他發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分。按照如下原則判定：

1. 如產品中的細胞為用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的人體來源的活細胞產品，則按照藥械組合產品管理。通常根據產品的首要作用方式判定為以藥品作用為主或以醫療器械作用為主的藥械組合產品。

2. 如產品中的細胞為上述情形之外的活細胞產品，則除細胞之外的其他成分，如支架、細胞因子等，應按照四（一）或四（二）中的規定確定相應的管理屬性和類別。

五、用于制備組織工程類醫療產品的有關器具的管理屬性和管理類別規定

（一）如產品為組織工程類醫療產品的制備器具，不含生物活性成分及其他藥物成分，用于組織工程類醫療產品的種子細胞分離、富集、篩選等操作，或用于為細胞提供恒溫環境，則按照第二類醫療器械管理。

（二）如產品為組織工程類醫療產品的培養液、細胞分選試劑、保存液等液體，則不作為醫療器械管理。

六、有關要求

（一）自本原則發布之日起，組織工程類醫療產品應當按照上述原則申請注冊。

（二）已經按照醫療器械受理的注冊申請，正在審評、審批的品種，繼續按照原受理類別進行審評、審批，符合要求的，核發醫療器械注冊證書。其中，需要改變管理屬性或類別的，限定其注冊證書的有效期截止日期為2025年12月31日。

（三）已獲準按照醫療器械注冊的組織工程醫療產品，需要改變管理屬性、管理類別的，其注冊證在有效期內繼續有效；所涉及注冊人應當按照相應管理屬性和類別的有關要求積極開展轉換工作，在2025年12月31日之前完成轉換。開展轉換工作期間注冊證到期的，在產品安全有效且上市后未發生嚴重不良事件或質量事故的前提下，企業可按原管理屬性和類別向原審批部門提出延期申請，予以延期的，原醫療器械注冊證有效期不得超過2025年12月31日。

在注冊證有效期內提出注冊申請的，如在開展產品類別轉換期間注冊證到期的，注冊人可向原審批部門提出原注冊證的延期申請。予以延期的，原注冊證有效期原則上不得超過2025年12月31日。

七、本指導原則自發布之日起實施。

《組織工程類醫療產品分類界定指導原則》編制說明

一、制定背景

為貫徹落實好《“十四五”國家藥品安全及促進高質量發展規劃》中“深入實施中國藥品監管科學行動計劃”的工作任務，根據中國藥品監管科學行動計劃第二批重點醫療器械項目《組織工程類醫療器械產品創新監管與評價技術研究》有關工作安排，由國家藥品監督管理局醫療器械標準管理中心（以下簡稱“標管中心”）牽頭，會同國家藥品監督管理局藥品審評中心、國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心、中國食品藥品檢定研究院醫療器械檢定所、四川大學、組織工程技術產品研究與評價重點實驗室、重慶市藥品技術審評查驗中心組織開展《組織工程類醫療產品分類界定指導原則》編制工作。按照課題研究工作要求，課題組制定了工作方案，成立了起草工作組，研究起草了《組織工程類醫療產品分類界定指導原則（征求意見稿）》。

二、制定過程

由標管中心成立的起草工作組基于前期原國家食品藥品監管總局委托中國生物醫學工程學會開展、由顧曉松院士牽頭的《組織工程類醫療產品注冊管理制度以及評估標準研究課題》所形成的研究報告，在梳理國內外組織工程類醫療器械注冊產品現狀及國內外關于組織工程類醫療產品分類政策的基礎上，根據組織工程類醫療產品的技術特點和風險考量因素，依據《醫療器械監督管理條例》《醫療器械分類規則》《醫療器械分類目錄》《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》等編制了本原則。

人體組織工程是生物醫學工程領域的前沿研究方向。根據YY/T 0606.3-2007《組織工程醫療產品第3部分：通用分類》中的術語定義，組織工程醫療產品是用組織工程技術和工藝制備的，用于修復、改善、再生組織或器官結構與功能的醫用產品，不包括傳統的組織和器官移植以及體細胞及基因治療產品。其基本原理是從人體獲取少量的活體組織，通過一定方法將細胞（又稱種子細胞）從組織中分離出來在體外進行培養擴增，然后將擴增的細胞與具有良好生物相容性、可降解性和可吸收的生物材料（又稱支架材料）按一定的比例混合，使細胞黏附在生物材料（支架材料）上形成細胞-材料復合物；將該復合物植入機體的組織或器官病損部位，隨著生物材料在體內逐漸被降解和吸收，植入的細胞在體內不斷增殖并分泌細胞外基質，最終形成相應的組織或器官，從而達到修復創傷和重建功能的目的。

從組成來看，組織工程類醫療產品通常是一類多組分產品，通常包括支架材料、細胞因子和（或）細胞。從功能來看，此類產品既有支架的醫療器械用途，又有細胞因子或（和）細胞的生物活性功能。為更為清晰地明確相關產品的管理屬性和管理類別，參考上述課題報告中的分類方式，按照組織工程類醫療產品的不同組成分為不同具體類型，分別明確了不同類型組織工程類醫療產品的屬性界定和醫療器械產品管理類別的判定原則。

此外，為進一步促進組織工程產業的規范有序發展，本原則還明確了用于制備組織工程類醫療產品有關器具的醫療器械管理類別判定規定。

三、重點內容

（一）關于僅作為支架的組織工程類醫療產品。此類產品僅由組織工程支架材料（如脫細胞真皮基質、脫細胞肌腱和/或韌帶、脫細胞骨、脫細胞軟骨或脫細胞半月板等）組成，不含具有生物活性的細胞因子和細胞。如產品僅發揮支架的醫療器械用途，且不含發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分，則原則上按照第三類醫療器械管理；如產品既有支架的醫療器械用途，又有發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分（如凝血酶等），則按照藥械組合產品管理，并根據產品的首要作用方式判定為以藥品作用為主或以醫療器械作用為主的藥械組合產品。

（二）關于含細胞因子的組織工程類醫療產品。此類產品由組織工程支架材料（如脫細胞真皮基質、脫細胞肌腱和/或韌帶、脫細胞骨、脫細胞軟骨或脫細胞半月板等）和細胞因子（如骨形態發生蛋白質-2等）組成，不含具有生物活性的細胞。此類產品既有支架的醫療器械用途，又有具有生物活性的細胞因子促進植入部位細胞黏附、增殖與生長的藥理學作用，按照藥械組合產品管理，并根據產品的首要作用方式判定為以藥品作用為主或以醫療器械作用為主的藥械組合產品。此外，參考《醫療器械分類目錄》13-10-05中已明確規定含骨形態發生蛋白質-2的骨修復材料為以醫療器械作用為主的藥械組合產品，本文件中將只含有組織工程支架和細胞因子（包括由于受目前滅活技術所限，滅活后在組織工程支架材料上殘余活性成分的產品），且不含其它任何發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分（如凝血酶等）的產品也規定為按照以器械作用為主的藥械組合產品進行管理。

（三）含細胞的組織工程類醫療產品。此類產品通常由組織工程支架材料（如脫細胞真皮基質、脫細胞肌腱和/或韌帶、脫細胞骨、脫細胞軟骨或脫細胞半月板等）和具有生物活性的細胞組成，可形成或尚未形成人體組織或器官（如皮膚、骨、軟骨、半月板、肌腱、韌帶和神經等），可含或不含細胞因子（如骨形態發生蛋白質-2等），也可含或不含其它發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的成分。該類型產品的管理屬性是根據其中所含細胞是否按照藥品管理進行區分，如所含細胞按照藥品管理，則按照藥械組合產品管理，并根據產品的首要作用方式判定為以藥品作用為主或以醫療器械作用為主的藥械組合產品；如產品中的細胞不作為藥品管理，除細胞之外的其他成分，如支架、細胞因子等，應按照四（一）或四（二）中的規定確定相應的管理屬性和類別。對于所含細胞是否按照藥品管理，參考《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》中有關范圍（2017年第216號通告）確定。

（四）關于用于制備組織工程類醫療產品的有關器具，主要參考標管中心已辦理的有關產品界定結果，明確了部分具體類型產品的管理屬性和管理類別。其中，明確“如產品為組織工程類醫療產品的培養液、細胞分選試劑、保存液等液體，則不作為醫療器械管理”的理由是參照生物制品培養液的管理模式，不作為醫療器械管理。